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María Luz Gunturiz Albarracín 
Instituto Nacional de Salud, Bogotá, Colombia

El cannabis para uso medicinal se ha utilizado durante siglos en varias culturas antiguas de todo el mundo. La identificación de los compuestos activos en los años sesenta y el esclarecimiento de su mecanismo de acción en los años noventa nos han proporcionado las herramientas para estudiar y comprender mejor cómo se puede usar terapéuticamente el cannabis. En las últimas dos décadas, se ha observado un aumento de publicaciones científicas sobre cannabis medicinal (CM). Las condiciones específicas, con el mayor número de publicaciones, fueron VIH, dolor crónico, esclerosis múltiple, náuseas y vómitos y epilepsia. También se ha observado un aumento en el consumo de cannabis medicinal en la población de adultos mayores, con el mayor incremento en la población de 65 años o

más. Los usuarios prefieren el CM, ya que tiene menos efectos adversos, menor riesgo de adicción y mejor efectividad para tratar los síntomas de afecciones médicas, en comparación con los medicamentos convencionales. El dolor, la ansiedad, la pérdida de apetito o la pérdida de peso, la depresión y el insomnio son las afecciones más comunes para las que se usa el CM. Con un número creciente de países que implementan leyes de CM y el número creciente de pacientes que lo utilizan, es esencial educar a los profesionales médicos sobre su uso. Si bien hay algunos medicamentos basados en cannabinoides disponibles en ciertos países, la mayoría de los pacientes prefieren usar productos naturales de cannabis, como las flores de cannabis (cannabis flos), tinturas y otras preparaciones de medicamentos botánicos. Cómo utilizar estas diversas formas de CM, los diferentes compuestos activos, las indicaciones médicas, la dosificación, los posibles efectos secundarios y las interacciones farmacológicas, son temas que deben entenderse para lograr resultados óptimos con la terapia con cannabinoides.¹ Los avances recientes en el conocimiento de la bioquímica y la farmacología del sistema cannabinoide incluyen el desarrollo de nuevos fármacos que actúen potenciando o inhibiendo dicho sistema, así como fármacos sintéticos agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides. Sin embargo, la investigación clínica disponible actualmente sobre la eficacia de los cannabinoides se ha realizado con medicamentos derivados directamente de la planta Cannabis sativa.²
La planta Cannabis sativa contiene más de 400 sustancias, de las cuales 61 tienen estructura de cannabinoide, similar a la de su principio activo más importante, el ?9-tetrahidrocannabinol (THC). El THC es responsable de la mayoría de las acciones psicoactivas y efectos terapéuticos atribuidos al cannabis, como los efectos antiemético, analgésico, sedante y estimulante del apetito. El cannabidiol (CBD) es un cannabinoide no psicoactivo que actúa por un mecanismo diferente al del THC y comparte algunos de sus efectos terapéuticos. Los resultados de estudios en animales de experimentación sugieren que la administración conjunta de los diferentes cannabinoides de la planta potenciaría algunos de los efectos terapéuticos del THC como el antinauseoso, antiemético, analgésico y antiinflamatorio.³ Con base en estos argumentos la investigación clínica tiende a basarse en extractos de cannabis con un contenido conocido y estandarizado de principiosactivos, así como en el desarrollo de nuevas vías de administración como las ublingual, transdérmica, inhalada, en aerosol o rectal para evitar los efectos perjudiciales del humo sobre los pulmones y mejorar la baja biodisponibilidad de la administración de los cannabinoides por vía oral.^3,4 Se ha descrito que los principales cannabinoides son el ácido ?9-tetrahidrocannabinólico A (THCA-A) con sus derivados: el ?9-tetrahidrocannabinol (?9-THC) y ?8-tetrahidrocannabinol (?8-THC); además de cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN).^5,7
Según los datos disponibles, el CBD puede ser una alternativa segura para tratar algunas dolencias en las personas de edad avanzada, que, a menudo, van polimedicadas y pueden presentar dificultades cognitivas para recordar dosis y pautas de tratamientos complejos. El CBD tiene propiedades ansiolíticas, analgésicas y antiinflamatorias, por lo que estaría indicado para tratar la ansiedad y controlar los dolores musculoesqueléticos tan presentes en las personas mayores, tanto de causa degenerativa (artrosis) como inflamatoria (artritis). Además, el CBD ayuda a combatir el insomnio, algo muy frecuente a medida que envejecemos y que, de no tratarse adecuadamente, puede disparar todavía más los problemas de ansiedad.⁸ (Adicionalmente, Costa et al,⁹ indican que, a nivel preclínico, CBD induce efectos antiamiloidogénicos, antioxidantes, antiapoptóticos, antiinflamatorios y neuroprotectores, hallazgos que sugieren un posible papel terapéutico de los cannabinoides en los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson (EP) y el Alzheimer. La evidencia emergente sugiere que el CBD y THC tienen efectos terapéuticos neuroprotectores en las demencias. Sin embargo, también es conocido que, en la práctica clínica, los cannabinoides se utilizan de forma no autorizada para aliviar los síntomas de la EP y la EA, tratamiento del temblor, síntomas no motores, ansiedad y como una ayuda para dormir. Existen varias evidencias que consideran a los cannabinoides como una alternativa para adultos mayores que padecen la enfermedad de Parkinson y la demencia de Alzheimer con una mala respuesta atratamientos de primera línea, esto debido a su acción antioxidante, antiinflamatoria y neuroprotectora, que podría reducir los temblores del Parkinson o para ayudar a mantener y mejorar las capacidades cognitivas en pacientes con demencia senil o Alzheimer.
En este contexto, Costa et al,⁹ indican que los cannabinoides nunca deben considerarse un tratamiento de primera línea, sino como una terapia adyuvante en situaciones específicas que se observan comúnmente en clínica.
A nivel neurológico, se ha descrito que el CBD podría utilizarse para aliviar algunos de los síntomas más graves de la depresión debido a que ayuda a incrementar los niveles de serotonina en el organismo, lo que mejora el estado de ánimo de las personas mayores. De igual forma, este compuesto puede ayudar a mantener y mejorar las capacidades cognitivas y por sus propiedades antioxidantes, podría ser una buena alternativa para minimizar el envejecimiento natural. A pesar de que el CBD puede ser útil para el manejo de diversas patologías,⁹ es necesario realizar más investigaciones sobre los efectos de los compuestos activos aislados del cannabis, estableciendo, entre otras cosas, la relación dosis-efecto y determinando la influencia del tiempo de exposición a tales agentes en respuestas inmunes particulares que pueden modular la patogénesis de enfermedades crónicas y neurológicas, disminuir el consumo de medicamentos y evaluar los potenciales efectos adversos. Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas: Zorn G. Uso medicinal del cannabis. The European Cannabinoid TherapyAssociation Slovenia. Disponible en: http://www.expomedeweed.com/wpcontent/uploads/2019/04/expomedeweed-v1-n1-2018.pdf.
Palmer N. ?8-THC (Delta-8 Tetrahydrocannabinol). Cannabinoid Guide. 2018.Disponible en: https://bigskybotanicals.com/education/delta-8-thctetrahydrocannabinol-guide/ Duran M, Laporte JR, Capellà D. Novedades sobre las potencialidadesterapéuticas del Cannabis y el sistema cannabinoide. Medicina Clínica (Barc)2004; 122: 390-8.
Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids.Clin Pharmacokinet 2003; 42: 327-60.
Brenneisein R. Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and OtherCannabis Constituents. Chemical Constituents of Cannabis. 2011. Disponibleen: https://www.medicinalgenomics.com/wpcontent/uploads/2011/12/Chemical-constituents-of-cannabis.pdf Arévalo-Martín A, Baño MD, Berrendero F, et al. Guía básica sobre los cannabinoides. Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides. 2013. Disponible en: http://www.seic.es/wpcontent/uploads/2013/10/guiabásicacannab.pdf Grotenhermen F. Los cannabinoides y el sistema endocannabinoide.Cannabinoids. 2006: 1(1):10-14. Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/228813935_Los_cannabinoides_y_el_sistema_endocannabinoide Vinaixa IM. Usos medicinales del cannabis en personas mayores. 2024. Disponible en: https://www.blisscarelab.com/usos-medicinales-cannabis-personas-mayores/ Costa AC, Joaquim HPG, Pedrazzi JFC, Pain AdO, Duque G, Aprahamian I.Cannabinoids inLate Life Parkinson’s Disease andDementia: Biological Pathways andClinical Challenges. Brain Sci. 2022 (12): 1596. https://doi.org/10.3390/brainsci12121596

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Edgard Rojas Huerto 
Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú

Existe un importante papel de la neuroinflamación crónica del núcleo amigdalino y los trastornos de ansiedad y depresión. El artículo hace mención a los mecanismos por los cuales la respuesta inmunitaria y los procesos de neuroinflamación crónica del núcleo amigdalino, mediadas por situaciones de estrés, pueden contribuir a la fisiopatología del trastorno depresivo y la ansiedad. La activación del sistema inmunitario por factores estresantes sistémicos y psicológicos produce síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias desde los macrófagos, los linfocitos T, los linfocitos B y las células de la microglía. Los factores estresantes actúan por medio de la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) y del sistema simpático medular suprarrenal (SMS). El núcleo amigdalino regula en aumento la activación del eje HHS y del sistema

SMS. En respuesta al estrés, el hipotálamo segrega hormona liberadora de corticotrofinas (CRH) que estimula la síntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol) en las suprarrenales. Esto origina un cuadro de inflamación crónica mediada por activación de la microglía que activa la fagocitosis y produce citoquinas proinflamatorias y especies reactivas del oxígeno especialmente en regiones cerebrales asociadas con el control de las emociones, como el núcleo amigdalino, la corteza prefrontal, la corteza insular y el hipocampo.
El incremento de la actividad neuronal en el núcleo amigdalino está regulado por 3 factores: 1) aumento de los estímulos aferentes excitatorios, con incremento de los neurotransmisores presinápticos excitatorios y de la expresión de los receptores postsinápticos; 2) disminución de los neurotransmisores presinápticos inhibitorios, con menor expresión de receptores postsinápticos inhibitorios; 3) aumento de la excitabilidad neuronal intrínseca. Los estudios en animales muestran que tanto el incremento de citoquinas proinflamatorias por un estímulo periférico como la inyección directa de una citoquina en el núcleo amigdalino aumentan los síntomas de ansiedad y en diferentes estudios se ha hallado que las citoquinas proinflamatorias pueden regular hacia la disminución la biodisponibilidad de neurotransmisores relacionados con la depresión, como la serotonina.
Ya en artículos anteriores^1,2 se menciona la importancia del núcleo amigdalino en las enfermedades neuropsiquiátricas. Se ha encontrado alteraciones estructurales que afectan al núcleo amigdalino en pacientes con depresión no medicados, encontrándose disminución del volumen de dicha estructura en el lado izquierdo en relación a controles sanos.³ Los estudios con neuroimágenes han mostrado que la activación del núcleo amigdalino ante un estímulo es significativamente mayor en pacientes con trastorno de ansiedad que en los controles. En la depresión y el estrés postraumático se ha visto en RMN funcional que la actividad del núcleo amigdalino esta aumentada.
En conclusión, la sobreactivación del núcleo amigdalino, como consecuencia de la respuesta inmunitaria y neuroinflamación mediadas por el estrés, están relacionadas con la remodelación estructural y funcional del núcleo amigdalino, lo que contribuye a la fisiopatología de la ansiedad y la depresión. Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas
1.- Ledo-Varela MT, Jimenez-Amaya JM, Llamas A.El complejo amigdalino humano y su implicación en los trastornos psiquiátricos. Anales Sis San Navarra 30(1). Pamplona ene/abr 2007
2.- Strakowski SM, DelBello MP, Sax KW, Zimmerman ME, Shear PK, Hawkins JM et al. Brain magnetic resonance imaging of structural abnormalities in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 254-260 3.- Caetano SC, Hatch JP, Brambilla P, Sassi RB, Nicoletti M, Mallinger AG et al. Anatomical MRI study of hippocampus and amygdala in patients with current and remitted major depression. Psychiatry Res: Neuroimaging 2004; 132: 141-147.

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Mariana Nieves Piazza 
Hospital Bernardino Rivadavia, CABA, Argentina

Los trastornos bipolares (TBP) tienen una prevalencia de por vida de alrededor del 1.0% para el tipo I y del 0.4% en el caso del tipo II. En la mayoría de los pacientes, los episodios depresivos recurrentes en el transcurso de la enfermedad son más frecuentes que los episodios de manía o hipomanía. Además, es frecuente que los síntomas depresivos persistan en el transcurso del tiempo. Se estima que los pacientes con TBP tipo I están sintomáticos alrededor del 70% del tiempo; la depresión estaría presente en aproximadamente las tres cuartas partes del tiempo de enfermedad.
La edad más frecuente de inicio es la tercera década de la vida (es decir entre los 20 y 30 años).
Los TBP están vinculados con menor expectativa de

vida, principalmente debido a su inicio temprano y su cronicidad, además de relacionarse con una gran carga económica. Esta última alude a la utilización y los costos directos de la atención médica, a la perdida de la productividad en el lugar de trabajo, al cuidado de los pacientes y también a otros costos indirectos. De este modo, es fácil inferir que la carga económica de los TBP impacta significativamente en los pacientes, en las familias, en el sistema de salud y en la sociedad.¹
Tradicionalmente, se determinó el impacto que genera el TBP a través de la clínica, según la cantidad de recaídas y de internaciones, y de acuerdo con el grado de reducción de los síntomas, para lo cual se han usado escalas como la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) o la Young Mania Rating Scale (YMRS). Posteriormente, se sugirió la importancia de considerar la recuperación funcional como indicador de respuesta terapéutica, ya que algunos pacientes presentan buena recuperación, aun luego de haber tenido síntomas graves, mientras que otros tienen menor funcionalidad y manifiestan escasa sintomatología.Una evaluación completa debe incluir el estudio de varios dominios conductuales, como el social, el laboral y el educacional, además de la capacidad de vivir de forma independiente; la recuperación funcional significa alcanzar la normalidad en esos dominios. La funcionalidad puede medirse con instrumentos breves, administrados por el médico, como la escala Global Assessment of Functioning (GAF), que asigna puntajes de 0 a 100. También se utilizan el NIMH-LCM, el Life Functioning Questionnaire y el Longitudinal Interval Follow-up Evaluation-Range of Impaired Function Tool, que evalúa el área laboral, las relaciones interpersonales, la recreación y la satisfacción en las actividades realizadas.²
La calidad de vida (CV) se refiere al buen estado del individuo y a la respuesta al tratamiento, y se ha descrito como la percepción individual de la posición frente a la vida, de acuerdo con la cultura y los valores impuestos en ella, y en relación con las metas y expectativas del individuo; la diferencia de este concepto con el de calidad de vida relacionado con la salud (CVRS), es que esta última se refiere específicamente a aquello que es afectado por la enfermedad.Comparada con la evaluación de la funcionalidad, la CV se determina de forma subjetiva mediante la utilización de escalas. El establecimiento de la CV no reemplaza la evaluación de funcionalidad ni de recuperación; esta última se define no solo por la remisión sintomática, sino también por la remisión sindromática y funcional.²
En relación con la lurasidona, es un antipsicótico atípico con elevada afinidad por los receptores D₂, 5-HT₇ y 5-HT_2A (antagonismo), con afinidad moderada por los receptores 5-HT1A (agonismo parcial) y sin afinidad por los receptores H₁ y M₁. Estudios aleatorizados y controlados con placebo demostraron la eficacia de la lurasidona como monoterapia y como terapia adyuvante, en pacientes con depresión bipolar, en combinación con litio o valproato.
Lo que me resultó interesante del estudio Beneficios de la lurasidona sobre la funcionalidad y la productividad en adultos con depresión bipolar*, es que se tiene en cuenta un aspecto olvidado muchas veces en los tratamientos del TBP, la recuperación funcional. Los cambios a largo plazo en los dominios de la SDS referidos en este trabajo aportan evidencia significativa acerca del beneficio en cuanto a la productividad y la funcionalidad, del uso delurasidona en monoterapia. Por lo tanto, se reducirían los costos indirectos en los pacientes con depresión bipolar.
Copyright © SIIC, 2023 Bibiografía
Tercer Consenso Argentino sobre el manejo de los trastornos bipolares. Pimera Parte. VertexRevArgPsiquiatr 33(158):56-57, 2022.
Michalak EE, Murray G, Young AH, Lam RW. Burden of bipolar depression: impact of disorder and medications on quality of life. CNS Drugs 22(5):389-406, 2008.

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Veronica Valverde 
Consultorios privados, CABA, Argentina

En el año 2016, en los Estado Unidos, comenzó a utilizarse la pimavanserina para el tratamiento de los síntomas psicóticos de la enfermedad de Parkinson. La pimavanserina es un agonista inverso selectivo de receptores 5HT 2°, con diferente afinidad por los receptores D2, M1, H1, propiedad que le confiere ventaja frente a los otros antipsicóticos atípicos como quetiapina, olanzapina, risperidona, clozapina, aripiprazol y brexpiprazol, respecto a la ausencia de síntomas extrapiramidales, con menores tasas de complicaciones metabólicas y menores tasa de mortalidad. Entre el año 2016 y 2019 se hizo un estudio comparativo entre 2 grupos de pacientes mayores de 65 años, por un período de 365 días. Un subgrupo, con el uso de antipsicóticos atípicos, y el otro subgrupo con el uso

de la pimavanserina. En este último subgrupo, los pacientes tenían demencia con Parkinson, y otras comorbilidades, y estaban en tratamiento con antiparkinsonianos. Se observó mayor mortalidad, en el subgrupo que usó otros antipsicóticos atípicos. En cuanto a los métodos, se fijaron determinadas condiciones para asegurar la estabilidad de los resultados. Los pacientes debían ser mayores de 65 años, con diagnóstico de demencia y Parkinson, sin uso previo de antipsicóticos, y en el caso de haberlos usado por episodio psicótico, deberían estar suspendidos como mínimo un año antes, de realizarse el estudio; fueron excluidos los pacientes con otros trastornos psicóticos, pacientes jóvenes con Parkinson, aquellos en cuidados paliativos, y los que carecen de enfermedades clínicas.
Los resultados reflejaron menores tasas de hospitalización y mortalidad en el subgrupo de pacientes con demencia bajo tratamiento con pimavanserina, que en los subgrupos que utilizaron otros antipsicóticos atípicos. También las tasas de mortalidad y de hospitalización fueron menores en aquellos subgrupos que tenían demencia como diagnóstico, en comparación con los subgrupos de pacientes con otras patologías psiquiátricas. Está en discusión el uso de otros antipsicóticos atípicos y otras medicaciones psiquiátricas, que estarían en off level, en pacientes con diagnóstico de demencia y Parkinson. Las diferencias entre ambos subgrupos fueron significativas en los primeros 180 días, y pasados los 180 días, fueron mayores, y en los primeros 30 días, no se registraron diferencias. No obstante, el estudio no asegura seguridad de la pimavanserina en comparación con los subgrupos no tratados. La pimavanserina tiene sus limitaciones en factores implicados en la mortalidad, por ejemplo: usos de otros fármacos y de antipsicóticos atípicos, las dosis, la continuidad en el uso de psicofármacos, comorbilidades clínicas, índice de masa corporal, tabaquismo, la dieta, falta de ejercicio e historia familiar. Se observaron menores tasas de mortalidad y hospitalización con el uso de pimavanserina con respecto al uso de otros antipsicóticos atípicos. Esto está garantizado en la población de adultos mayores de 65 años con diagnóstico de demencia y enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos.
Se concluyó que el uso de pimavanserina tiene mejor nivel de evidencia que los otros antipsicóticos, para la población de adultos mayores de 65 años con enfermedad de Parkinson y demencia, con registros de menores tasas de mortalidad.
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